المقاربة الشبكية متعددة الأهداف لأمراض CLUSTER 1 ( INSULIN resistense et chronic inflammation )

Abstract

La résistance à l’insuline et l’inflammation chronique de bas grade représentent deux axes biologiques majeurs impliqués dans plusieurs troubles métaboliques, vasculaires, rénaux et neurologiques chroniques. Cette étude vise à analyser le Cluster 1: Insulin Resistance & Chronic Inflammation à l’aide d’une approche de pharmacologie de réseau et de médecine de réseau, afin d’explorer la couverture systémique des plantes médicinales et de leurs composés naturels à travers un réseau reliant les composés, les gènes, les maladies et les modules mécanistiques. La méthodologie adoptée repose sur un workflow computationnel progressif. Les données initiales de type plante–composé–maladie ont d’abord été nettoyées et normalisées, puis les noms des plantes et des composés ont été harmonisés à l’aide de clés de correspondance. Un registre de composés a ensuite été construit avant l’interrogation de ChEMBL pour la résolution des composés et la récupération des données de bioactivité. Les cibles humaines ont été filtrées et harmonisées à l’aide de UniProt/HGNC, puis les associations gène–maladie ont été intégrées à partir de Open Targets avant la construction du réseau final. Cette étape de filtrage précoce guidé par la maladie a permis de construire un réseau Compound–Gene– Disease plus spécifique au contexte pathologique du cluster étudié. Le réseau final a été interprété selon cinq axes mécanistiques principaux : la signalisation de l’insuline et l’axe PI3K/Akt/AMPK, l’inflammation chronique TNF-α/IL-6/NF-κB, le stress oxydatif, le métabolisme lipidique associé à l’obésité et à la NAFLD, ainsi que les complications vasculaires, cardiaques, rénales et neurologiques. Les résultats ont montré une couverture complète des 18 maladies du Cluster 1 et des cinq modules mécanistiques. Le réseau principal comprenait 1 038 nœuds et 5 875 arêtes, incluant 496 composés, 524 gènes et 18 maladies. Après projection au niveau des plantes et correction par plant_matchkey, 84 plantes ont été analysées. Une analyse de sensibilité a ensuite été réalisée à travers cinq scénarios de pondération afin d’évaluer la stabilité du classement des plantes. Cette analyse a permis d’identifier une liste restreinte de 11 plantes présentant une large couverture réseau. Huit plantes ont été classées dans la catégorie principale : Green Tea, Japanese knotweed, Cherry, Nettle, Evening Primrose, Lemon Balm, Birch et Arjuna, tandis que trois plantes ont été classées dans la catégorie élargie : Garlic, Yerba Mate et Ginger. Cette liste doit être interprétée comme une liste basée uniquement sur la couverture réseau et non comme une priorisation thérapeutique finale. En effet, cette étude n’a pas inclus d’évaluation ADME/ADMET, de docking moléculaire, de dynamique moléculaire, d’analyse de toxicité, de dose ou de validation expérimentale. Les résultats constituent donc une étape préliminaire de sélection informationnelle, pouvant servir de base à des analyses futures plus avancées portant sur les propriétés pharmacocinétiques, les interactions moléculaires, la sécurité et la validation biologique.